2018年中國(guó)PD-1/L1抗體藥物市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展前景分析【圖】

PD-1/L1抗體藥物李玲玲 2018-04-13 02:01 來源：智研咨詢

1. 我國(guó)未來 3000 億抗腫瘤藥市場(chǎng)， PD-1/L1 抗體大有可為

腫瘤免疫治療（Immunology Oncology Therapy， I-O）是近年來在癌癥治療領(lǐng)域炙手可熱的研究領(lǐng)域。傳統(tǒng)治療腫瘤的手段放療和化療重點(diǎn)在借助藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，針對(duì)特異性靶點(diǎn)的小分子靶向用藥和部分單抗藥物則是針對(duì)抑制特定的信號(hào)通路或靶標(biāo)蛋白阻止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而 I-O 治療則是通過激活自身的免疫能力對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，通過調(diào)動(dòng) T 細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞的殺傷能力對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。可以說， I-O治療將與手術(shù)治療、放化療、靶向藥物治療一起構(gòu)成未來腫瘤治療的基石性療法。上世紀(jì) 50 年代科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，人體免疫細(xì)胞能夠?qū)ιL(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但這些免疫反應(yīng)無法扼制腫瘤的生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象被稱作“腫瘤免疫逃逸”，這也是早期各種免疫治療方法如細(xì)胞因子、非特異性細(xì)胞治療、以及早期腫瘤疫苗失敗的根本原因。 1992年-2000 年，日本科學(xué)家本庶佑、華人科學(xué)家陳列平和美國(guó)科學(xué)家 Gorden Freeman 分別發(fā)現(xiàn)了 PD-1/L1 的受體、配體以及闡明了相應(yīng)的作用機(jī)制，證實(shí)了在 T 細(xì)胞上表達(dá)的 PD-1受體會(huì)與在許多腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的配體 PD-L1 結(jié)合，抑制 T 細(xì)胞活化和促使 T 細(xì)胞凋亡，使得 T 細(xì)胞無法正常發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。而 PD-1/L1 抗體通過與 PD-1/L1 結(jié)合，阻斷負(fù)向免疫調(diào)節(jié)，使得 T 細(xì)胞能夠正常的發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

PD-1/L1 抗體的作用機(jī)制

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PD-1/L1 抗體藥物發(fā)展歷史

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從臨床治療效果的角度來看， PD-1/L1 抗體藥物作為腫瘤免疫治療的基石性藥物，與傳統(tǒng)化療以及大多數(shù)小分子靶向藥物的最大區(qū)別在于，雖然患者用藥后初始應(yīng)答相對(duì)較慢，但患者一旦從 PD-1/L1 抗體的治療中產(chǎn)生應(yīng)答，則有很大比例患者能夠長(zhǎng)期獲益，并且明顯提升患者長(zhǎng)期生存率。如果用生存曲線來觀察獲益情況，我們可以發(fā)現(xiàn)尾端抬高較為明顯，我們稱之為“抬高曲線效應(yīng)”。

PD-1/L1 抗體臨床治療中的抬高曲線效應(yīng)

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截至 2017 年底，全球共有 5 款 PD-1/L1 單抗藥物獲批，分別是兩款針對(duì) T 細(xì)胞上 PD-1靶點(diǎn)的抗體藥物：默沙東的 Keytruda 和 BMS 的 Opdivo，以及三款針對(duì)腫瘤細(xì)胞上 PD-L1靶點(diǎn)的藥物：羅氏的 Tecentriq、輝瑞的 Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi。自從 2014 年Keytruda 和 Opdivo 分別獲批黑色素瘤適應(yīng)癥至今， 5 款 PD-1/L1 抗體藥物已經(jīng)獲批用于10 個(gè)大類腫瘤接近 20 項(xiàng)細(xì)分適應(yīng)癥的治療，并且全球有各方發(fā)起的超過 1000 個(gè)關(guān)于各種適應(yīng)癥的 PD-1/L1 抗體藥物的單藥或聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)方案正在進(jìn)行?？梢哉f，PD-1/L1 藥物作為腫瘤 I-O 治療領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，為來將成為腫瘤臨床治療的基石性藥物。

截至 2017 年 10 月 PD-1/L1 單抗與各類靶點(diǎn)藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)數(shù)量

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銷售數(shù)據(jù)上來看，自 2014 年 Keytruda 和 Opdivo 上市以來，隨著各家 PD-1/L1 抗體藥物在眾多適應(yīng)癥上的獲批，全球 PD-1/L1 抗體藥物銷售規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)。 2017 全年 Opdivo 銷售額超過 49 億美元， Keytruda 銷售額超過 38 億美元， 2017 年全年 PD-1/L1 抗體藥物全球銷售額累計(jì)已經(jīng)超過 90 億美元。2018 年全年 Opdivo 銷售額有望突破 50 億美元， Keytruda 銷售額有望突破 59 億美元；未來隨著更多適應(yīng)癥的獲批，全球 5 家主要跨國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的 PD-1/L1 銷售額將超過 300 億美元。

PD-1/L1 抗體全球分季度銷售額（單位：億美元）

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我國(guó)作為第二大藥品單邊市場(chǎng)，本身?yè)碛芯薮蟮牡氖袌?chǎng)潛力。我國(guó) 2016 年藥品費(fèi)用支出為 1.5 萬億人民幣，占全年衛(wèi)生總費(fèi)用的比重， 2008-2016 年年復(fù)合增速 15.1%， 2016 年同比增速 8.2%。我們認(rèn)為，鑒于我國(guó)醫(yī)保資金籌資和控費(fèi)能力的不斷改善、商業(yè)保險(xiǎn)的快速發(fā)展和個(gè)人支付能力在不斷提升，藥品市場(chǎng)持續(xù)快速增長(zhǎng)有支付基礎(chǔ)，；我國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用占到我國(guó) GDP 比重的 6.4%，未來 10 年內(nèi)我國(guó)衛(wèi)生費(fèi)用占 GDP 的比重有望達(dá)到 8%。綜合以上因素考慮，我國(guó)藥品市場(chǎng)整體增速在未來 10 年內(nèi)有望擁有略超過 GDP 的復(fù)合增速。我們預(yù)計(jì)，國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)規(guī)模有望在 2025年達(dá)到 3.2 萬億元。按治療細(xì)分領(lǐng)域來看，我國(guó)抗腫瘤用藥市場(chǎng)從 2008 年的 289.86 億元增長(zhǎng)到 2015 年的 970.01 億元。我國(guó) 2016 年抗腫瘤用藥市場(chǎng)規(guī)模為 1109 億元，約占全國(guó)用藥比重的 7.44%， 2008 年至 2016 年復(fù)合增速為 18.27%，高于全國(guó)藥品市場(chǎng)復(fù)合增速 3.17%。展望 2025 年，我們認(rèn)為未來 8-10 年，抗腫瘤藥是創(chuàng)新藥領(lǐng)域最為活躍的領(lǐng)域，抗腫瘤藥在不斷滿足新的未被滿足的臨床需求的同時(shí)將顯著提升患者的生存周期和用藥周期，這也將使得抗腫瘤藥在藥品支出占比重不斷提升，而其他產(chǎn)品更新?lián)Q代較慢的治療領(lǐng)域占藥品支出比重將逐步下降。我們僅以每年增速高于全國(guó)用藥市場(chǎng) 3.17%即 11.17%的復(fù)合增速計(jì)算，至 2025 年，我國(guó)抗腫瘤用藥市場(chǎng)規(guī)模約為 3200 億元，約占國(guó)內(nèi)藥品支出的 10%。

我國(guó)抗腫瘤用藥市場(chǎng)規(guī)模（億元）

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進(jìn)一步看， I-O 療法將成為腫瘤治療領(lǐng)域繼手術(shù)、放化療和靶向治療的另一項(xiàng)基石性治療方法，而 PD-1/L1 抗體藥物作為 I-O 療法中最具有代表性意義并且使用最為廣泛的基石性治療品種，保守預(yù)測(cè) 8 年后將占據(jù)整個(gè)抗腫瘤用藥市場(chǎng)規(guī)模的 1/6，因此，我們從自上而下的角度初步預(yù)測(cè)， PD-1/L1 抗體藥物有望在 2025 年擁有超過 500 億元的市場(chǎng)空間。

2. 微觀量化：四要素法測(cè)算 PD-1/L1 抗體市場(chǎng)空間

宏觀測(cè)算的結(jié)果需要微觀數(shù)據(jù)來印證，我們提出了測(cè)算抗腫瘤藥物市場(chǎng)空間的四要素法，四要素分別是：適應(yīng)癥的拓展、患者流、用藥周期和產(chǎn)品定價(jià)，最終的市場(chǎng)空間為各個(gè)適應(yīng)癥用藥量的疊加，而各個(gè)適應(yīng)癥的用藥量取決于患者數(shù)量×用藥周期×產(chǎn)品定價(jià)。

PD-1/L1 藥物市場(chǎng)空間測(cè)算的四要素

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藥物的適應(yīng)癥拓展直接決定產(chǎn)品的市場(chǎng)容量。 PD-1/L1 抗體藥物作為抗腫瘤 I-O 療法的基石性藥物，截至 2017 年底已在 10 個(gè)大的癌癥種分類中獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，并且獲批了不分瘤種只分診斷結(jié)果 MSI-H/dMMR 的實(shí)體瘤適應(yīng)癥，而未來在更多適應(yīng)癥中的獲批將是 PD-1/L1 抗體藥物產(chǎn)品進(jìn)一步提升市場(chǎng)空間的基礎(chǔ)。

多適應(yīng)證拓展提升 PD-1/L1 抗體藥物市場(chǎng)空間

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同時(shí)，針對(duì)不同的瘤種， PD-1/L1 抗體藥物通過臨床試驗(yàn)，從末線療法向一線療法乃至中早期的術(shù)前新輔助治療以及術(shù)后輔助治療的縱向拓展，將會(huì)在該類腫瘤患者中獲得更多的用藥適應(yīng)證人群。以全球發(fā)病率最高、當(dāng)下 PD-1/L1 抗體藥物臨床試驗(yàn)最多的非小細(xì)胞肺癌 NSCLC 為例，通過二線到部分類型非小細(xì)胞肺癌一線，乃至未來向輔助和新輔助治療的適應(yīng)癥的縱向拓展，使得藥物通過用藥周期增長(zhǎng)和適應(yīng)證人群拓展兩個(gè)維度獲得市場(chǎng)空間的擴(kuò)容。

PD-1/L1 單抗在非小細(xì)胞肺癌患者人群中臨床使用的縱向拓展

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通過腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)診療路徑計(jì)算出來的患者流是預(yù)測(cè)用藥人數(shù)的基礎(chǔ)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) NCCN 每年定期更新的各類腫瘤診療指南，我們通過查詢最新的 NCCN 治療指南，可以了解腫瘤的診療過程；同時(shí)，我們根據(jù)對(duì)藥物已獲批適應(yīng)證所使用的節(jié)點(diǎn)，以及正在做臨床試驗(yàn)的使用階段的節(jié)點(diǎn)，可以知曉藥物在相應(yīng)腫瘤診療中的用藥方法。

非小細(xì)胞肺癌患者的診療路徑

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同時(shí)，我們通過對(duì)腫瘤患者的發(fā)病率、分期、病理分類以及基因分型等數(shù)據(jù)，可以得出每一步患者的流量，結(jié)合對(duì)獲批適應(yīng)證以及正在進(jìn)行臨床的適應(yīng)證情況，獲得藥物在某類腫瘤患者中的患者流。

我們知道，腫瘤患者臨床試驗(yàn)的生存分析是腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，而基于Kaplan-Meier 方法描繪出的生存曲線是幫助我們描述生存結(jié)局的有效手段。針對(duì)腫瘤患者的用藥，通常在疾病進(jìn)展或發(fā)生死亡等主要終點(diǎn)后停止用藥，因此我們可以基于患者的生存曲線（PFS 或 OS）做患者用藥時(shí)間的分析。針對(duì)市場(chǎng)上常用的中位數(shù)生存期（mPFS 或mOS）來測(cè)算平均用藥周期的方法，我們認(rèn)為需要改進(jìn)，主要基于以下兩個(gè)原因：1、腫瘤用藥，尤其是化療或抗體等注射類藥物，通常存在臨床上通行的最大用藥周期，而僅僅簡(jiǎn)單的用 mPFS 或 mOS 并沒有考慮到這個(gè)問題，直接使用中位數(shù)可能會(huì)低估患者用藥周期；2、 PFS 或 OS 曲線由于藥物本身的特性，比如對(duì)于以 PD-1/L1 為代表的 I-O 療法，存在部分患者長(zhǎng)期獲益，生存曲線往往具有一定凸度， mPFS 或 mOS 存在低估患者平均生存周期（用藥周期）的可能。有鑒于此，我們更新了用藥周期的測(cè)算方法，通過對(duì)擬合出來的生存曲線函數(shù)的積分，可以獲得患者的平均生存時(shí)間；進(jìn)一步，我們通過對(duì)生存函數(shù)做出合理簡(jiǎn)化，并引入最大用藥時(shí)間 t’ ，獲得 PD-1/L1 適應(yīng)癥平均用藥時(shí)間計(jì)算方法：

PD-1/L1 平均用藥時(shí)間

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其中， Sa(t’ )為該藥物最大用藥周期時(shí)患者生存率。通常，在標(biāo)準(zhǔn)用藥時(shí)間內(nèi)患者生存曲線凸度不明顯，我們?yōu)楹?jiǎn)化計(jì)算方法，近似以直線代替，患者分為能夠達(dá)到最大用藥時(shí)間的患者和不能達(dá)到用藥時(shí)間的患者，通過將兩類患者用藥周期加權(quán)平均，得到以上患者平均用藥時(shí)間測(cè)算公式，簡(jiǎn)略推導(dǎo)過程見下圖。

通過生存曲線推導(dǎo)平均用藥時(shí)間

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需要說明的是，該方法不僅對(duì)于，對(duì)于生存曲線的具體選擇，我們認(rèn)為，當(dāng)藥物作為腫瘤一線療法并且后續(xù)有二線療法的情況下，應(yīng)當(dāng)選擇無進(jìn)展生存 PFS 曲線做擬合，而當(dāng)腫瘤用藥作為末線療法，并且經(jīng)臨床試驗(yàn)證明腫瘤進(jìn)展后繼續(xù)用藥仍能持續(xù)獲益的藥物，用總生存 OS 曲線擬合更為合適。

在美國(guó)，新藥的定價(jià)通常是通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效用分析，基于質(zhì)量調(diào)整生命年 QALYs等數(shù)據(jù)測(cè)算得到的藥物價(jià)格進(jìn)行定價(jià)，并通過與保險(xiǎn)公司談判的方式最后得出市場(chǎng)銷售價(jià)格。 PD-1/L1 單抗作為 I-O 療法的基石藥物，在部分腫瘤患者中擁有非常良好的臨床治療效果，原研藥企定價(jià)相對(duì)較高，僅以亞太地區(qū)部分國(guó)家和地區(qū)的最低價(jià)來測(cè)算， PD-1/L1的用藥價(jià)格大約在每月 7 萬元以上，并且不包含贈(zèng)藥，整年用藥金額超過 80 萬元人民幣。

而對(duì)于我國(guó)創(chuàng)新藥的定價(jià)，歷史上來看，國(guó)外原研藥企業(yè)對(duì)新進(jìn)入中國(guó)的藥物會(huì)更多的基于企業(yè)自身的利益最大化的綜合考量，通過不同程度的區(qū)域性價(jià)格歧視訂立原研專利藥價(jià)格。近幾年來，隨著國(guó)家對(duì)高價(jià)原研藥的逐步管控，以及作為國(guó)內(nèi)最大藥品支付方醫(yī)保的覆蓋需求，對(duì)原研創(chuàng)新藥價(jià)格壓制現(xiàn)象較為普遍。根據(jù)最新一期醫(yī)保談判目錄部分專利到期的原研藥價(jià)格來看，醫(yī)保支付價(jià)格低于周邊國(guó)家最低銷售價(jià)格的現(xiàn)象大量存在。根據(jù)我們對(duì) 2017 年國(guó)家醫(yī)保談判目錄的降價(jià)情況的觀察來看，我們初步預(yù)計(jì)，外資原研藥若想進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保談判目錄，降價(jià)幅度相對(duì)于周邊國(guó)家最低價(jià)格預(yù)計(jì)在 30%-60%，而國(guó)產(chǎn)PD-1/L1抗體藥物同樣用藥周期的價(jià)格預(yù)計(jì)為跨國(guó)企業(yè) PD-1/L1抗體藥物價(jià)格的 50%-70%，我們初步預(yù)測(cè)，在暫不考慮可能的贈(zèng)藥政策前提下，國(guó)產(chǎn) PD-1/L1 抗體藥物上市后單月用藥金額預(yù)計(jì)在 2 萬元/月左右。

國(guó)產(chǎn) PD-1/L1 價(jià)格敏感性測(cè)算

單位：萬元/月	跨國(guó)企業(yè)產(chǎn)品相對(duì)周邊地區(qū)降價(jià)幅度	30%	40%	50%	60%	70%
國(guó)產(chǎn)PD-1/L1相對(duì)跨國(guó)企業(yè)降價(jià)幅度	-	-
20%		3.9	3.4	2.8	2.2	1.7
30%		3.4	2.9	2.5	2	1.5
40%		2.9	2.5	2.1	1.7	1.3
50%		2.5	2.1	1.8	1.4	1.1
60%		2	1.7	1.4	1.1	0.8