科學(xué)家揭示人類疾病中罕見蛋白質(zhì)編碼變異位點(diǎn)的遺傳關(guān)聯(lián)

全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定了數(shù)千種與人類疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異位點(diǎn)。然而，目前在稀有和低頻位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析研究仍然不足，并且很難追蹤到疾病具體的因果機(jī)制。

近日，一個(gè)由美國(guó)和英國(guó)研究小組組成的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表題為“Genetic associations of protein-coding variants in human disease”的文章，通過(guò)對(duì)英國(guó)生物樣本銀行(UKB)以及芬蘭基因庫(kù)(FG)兩大基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，揭示了罕見變異與疾病之間的關(guān)聯(lián)，為細(xì)致的致病性分析提供依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)整合UKB與FG兩大全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)（總共 653,219 名個(gè)體），對(duì) 744 種疾病表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)薈萃分析，由此確定了975個(gè)基因遺傳變異與疾病之間的關(guān)聯(lián)，其中有超過(guò)三分之一先前未見報(bào)道，兩個(gè)生物庫(kù)的并行研究極大地?cái)U(kuò)展了對(duì)罕見基因以及相關(guān)疾病的研究靈敏度。將關(guān)聯(lián)位點(diǎn)映射到基因后，發(fā)現(xiàn)有482個(gè)基因與148個(gè)疾病簇相關(guān)。482個(gè)基因中，13個(gè)基因座與至少5個(gè)疾病簇相關(guān)，說(shuō)明這些基因存在基因多效性，例如CHEK2基因，除了被報(bào)道與乳腺癌相關(guān)外，在本研究中還發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、子宮平滑肌瘤、良性腦膜腫瘤和卵巢囊腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)發(fā)現(xiàn)的基因遺傳變異對(duì)一系列不同的基因和信號(hào)途徑進(jìn)行了生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)血凝蛋白的罕見遺傳變體與肺栓塞相關(guān)。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)一些多效性疾病位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為多種疾病提供了生物學(xué)標(biāo)記物，可以用于臨床診斷以及藥物開發(fā)。

該研究基于兩個(gè)大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，報(bào)告了大量新的疾病關(guān)聯(lián)基因遺傳變異，彌補(bǔ)了罕見以及低頻率等位基因頻譜與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04394-w

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。

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