因?yàn)榘邢蛩幬?mdash;—無論是單抗還是替尼,均是以蛋白質(zhì)作為結(jié)合的靶點(diǎn),而人體內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)由氨基酸的組成和排列決定,氨基酸的序列取決于基因,所以某些基因的突變會(huì)造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化,從而導(dǎo)致以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的靶向藥物失效。所以總的來講,靶向藥在用藥之前需要進(jìn)行相關(guān)基因靶點(diǎn)檢測,以判斷患者對該藥物是否有效。并且由于耐藥突變的普遍發(fā)生,以及應(yīng)對耐藥突變的新型靶向藥物不斷涌現(xiàn),個(gè)體化診斷技術(shù)的應(yīng)用望貫穿在未來腫瘤患者治療過程當(dāng)中。
(一) 靶向藥治療原理簡介
(關(guān)于腫瘤藥物治療機(jī)理的內(nèi)容請參見我們于 2016 年 1 月份發(fā)布的《腫瘤系列報(bào)告之一:從腫瘤診療的臨床指南預(yù)判行業(yè)的發(fā)展趨勢與投資機(jī)會(huì)》 ,本文不再贅述,僅作簡要闡述。)臨床使用的主要靶向治療藥物是基于根據(jù)細(xì)胞凋亡理論,阻止或者啟動(dòng)某一細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)過程,從而起到抑制腫瘤增殖,誘導(dǎo)其進(jìn)入凋亡過程的作用。和細(xì)胞增殖、 凋亡相關(guān)的主要包括兩個(gè)基因和兩條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通道。 p53 基因和 bcl 基因,這兩個(gè)基因在細(xì)胞分裂周期中發(fā)揮作用。其中 p53 基因是人體一個(gè)重要的抑癌基因,該基因編碼的蛋白 P53 是一種轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控細(xì)胞周期的啟動(dòng),這是一種雙向調(diào)節(jié), DNA 無損傷時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞分裂周期; DNA 出現(xiàn)損傷啟動(dòng)修復(fù)過程,修復(fù)失敗后終止細(xì)胞分裂周期,進(jìn)入凋亡過程。bcl-2 基因(B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因)是一種原癌基因,編碼 Bcl-2 蛋白,該蛋白質(zhì)有阻止線粒體釋放細(xì)胞色素 c 到細(xì)胞質(zhì)的作用,而細(xì)胞色素 c 具有抑制細(xì)胞分裂的作用。 bcl-2 基因的過度表達(dá)將抑制大多數(shù)化療藥物所引起的腫瘤細(xì)胞凋亡。影響腫瘤細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號(hào)通道中,受體酪氨酸激酶(RTK-Ras 蛋白)信號(hào)通道是最為重要的一個(gè),該類受體有6 個(gè)亞族,分別對應(yīng)于包括表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)在內(nèi)的共 6 種細(xì)胞因子配體。比如 EGF 和 EGFR 結(jié)合后,將發(fā)生一系列磷酸化級聯(lián)反應(yīng),最終被活化的蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核向 DNA 發(fā)送指令, DNA雙鏈解體,啟動(dòng) DNA 復(fù)制和細(xì)胞分裂過程。通常腫瘤細(xì)胞中的 EGFR 基因會(huì)有過度表達(dá),從而導(dǎo)致該條細(xì)胞信號(hào)通道過于強(qiáng)烈,使腫瘤細(xì)胞能夠不斷增殖,凋亡過程受到抑制。另外一條細(xì)胞信號(hào)通道,受體絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)通道,其主要配體為轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β),它和細(xì)胞膜上的 Fas/Apo-1 受體(也叫死亡受體)結(jié)合,具有抑制細(xì)胞增殖的作用。
與細(xì)胞增殖和凋亡程序啟動(dòng)相關(guān)的基因、蛋白和信號(hào)通道
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細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)過程,是基于特定蛋白質(zhì)的一系列磷酸化反應(yīng)過程。單克隆抗體和小分子靶向藥的作用機(jī)制都是作用于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中的特定蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。比如細(xì)胞的增殖與分裂不會(huì)無故發(fā)生,人體血液中有一種蛋白質(zhì)因子,叫做表皮細(xì)胞生長因子,簡稱 egf;而細(xì)胞膜上有一種跨膜蛋白質(zhì),所謂跨膜蛋白質(zhì),就是漂浮在細(xì)胞膜上的一種大分子蛋白質(zhì),它有一部分結(jié)構(gòu)暴露在細(xì)胞膜外面,有一部分結(jié)構(gòu)隱藏于細(xì)胞內(nèi)部。這種跨膜結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)充當(dāng)了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的啟動(dòng)環(huán)節(jié),專門和細(xì)胞外面的 egf 特異性結(jié)合,因?yàn)樗潜砥どL因子受體,所以這種跨膜蛋白質(zhì)簡稱 egfr。當(dāng) egfr 和血液中的 egf 結(jié)合之后, egfr 這種跨膜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)就會(huì)發(fā)生變化,隱藏于細(xì)胞內(nèi)部的結(jié)構(gòu)將發(fā)生磷酸化反應(yīng),在生物化學(xué)反應(yīng)中這成為激活反應(yīng),這種激活反應(yīng)會(huì)引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng),將引發(fā)一系列的不同蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng),從 egfr,到 grb2、 sos、 ras、 raf 等等(這些均為不同蛋白質(zhì)的縮寫),最終形成的磷酸化蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部(細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)不能隨便進(jìn)入細(xì)胞核膜,經(jīng)過特定生化反應(yīng)的物質(zhì)才能夠進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部),進(jìn)入細(xì)胞核里面,被激活的蛋白質(zhì)作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的最終一道指令將激活 DNA 的復(fù)制流程。 DNA 進(jìn)入合成復(fù)制流程后,就開啟了細(xì)胞分裂的周期,也就是我們前文寫到了傳統(tǒng)化療藥物作用的細(xì)胞分裂周期。
細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制示意簡圖
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單抗和替尼類小分子靶向藥的作用機(jī)制,就是選擇性地與參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程的特異性蛋白質(zhì)相結(jié)合,從而阻斷細(xì)胞信號(hào)通道的傳導(dǎo)過程。單克隆抗體的化學(xué)本質(zhì)是大分子蛋白質(zhì),替尼類藥物的化學(xué)本質(zhì)是一類小分子有機(jī)化合物,他們通常含有某種特定的化學(xué)結(jié)構(gòu),比如含有喹唑啉(含氮原子的雜環(huán)化合物)的一類替尼類藥物是 egfr 有效的抑制劑。根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)的理論,大分子蛋白質(zhì)是無法直接透過細(xì)胞膜(雙磷脂層)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的,而小分子化合物是可以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的。所以單克隆抗體的作用機(jī)理主要是和細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)的胞外部分結(jié)合,比如egfr 的胞外受體部位與單抗結(jié)合了之后,就無法再和 egf 進(jìn)行結(jié)合了,從而阻止了后續(xù)的磷酸化反應(yīng)過程, 切斷細(xì)胞信號(hào),阻止腫瘤細(xì)胞增殖。替尼類藥物的作用機(jī)制與此相似,只不過由于小分子藥物能夠透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,所以他們主要是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,再和傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的特異性蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)合,結(jié)合之后同樣可以阻止蛋白質(zhì)的磷酸化,從而切斷細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)通路。
單克隆抗體和替尼類小分子靶向藥的作用機(jī)理
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(二) 個(gè)體化診斷望迎來黃金時(shí)代
1、 治療水平的提高
從上述靶向藥物的作用原理可以明顯看出,靶向藥物的治療效果和個(gè)體基因突變有著直接關(guān)系。 以非小細(xì)胞肺癌為例,目前這一領(lǐng)域的靶向藥物主要是 TKI 類抑制劑(絡(luò)氨酸激酶抑制劑),主要以 egfr 蛋白為靶點(diǎn)。第一代 TKI 類藥物包括吉非替尼(國產(chǎn)仿制藥已上市)、厄洛替尼和??颂婺幔c egfr 蛋白是可逆結(jié)合;第二代 TKI 類藥物主要包括克唑替尼、阿法替尼和達(dá)克替尼(達(dá)克替尼尚未上市),與靶點(diǎn)蛋白形成不可逆結(jié)合,解決一部分第一代 TKI 類藥物的耐藥性問題。第三代 TKI 類藥物目前上市的是奧希替尼(艾維替尼正在臨床中),針對 EGFR 基因中 T790M 基因突變引起的耐藥性。靶向藥物的發(fā)展促進(jìn)個(gè)體化診斷技術(shù)的應(yīng)用。 2014 年第二代 TKI 類藥物克唑替尼在國內(nèi)上市,其藥物有效性與 ALK和 ROS1 基因突變相關(guān),新型靶向藥物的上市為伴隨診斷帶來了新的增長空間。
部分腫瘤靶向藥物的作用靶點(diǎn)
序號(hào) | 治療領(lǐng)域 | 藥品 | 靶點(diǎn) |
1 | 非小細(xì)胞肺癌第一代 | 吉非替尼 | EGFR |
2 | 厄洛替尼 | EGFR | |
3 | 埃克替尼 | EGFR | |
4 | 第二代 | 克唑替尼 | ALK/ROS1 |
5 | 阿法替尼 | HER2/EGFR | |
6 | 第三代 | 奧希替尼 | EGFR(T790M 突變) |
7 | 白血病 | 伊馬替尼 | Bcr-Abl/PDGFR |
8 | 伊布替尼 | BTK(Cys-481) | |
9 | 尼洛替尼 | Bcr-Abl | |
10 | 達(dá)沙替尼 | Bcr-Abl | |
11 | 肝癌 | 索拉非尼 | Raf/PDGFR/VEGFR |
12 | 乳腺癌 | 拉帕替尼 | HER2/EGFR |
13 | 腎癌 | 阿昔替尼 | VEGFR |
14 | 舒尼替尼 | PDGFR/VEGFR | |
15 | 阿帕替尼 | VEGFR/PDGFR/c-Kit | |
16 | 乳腺癌 | 曲妥珠單抗 | HER2 |
17 | 結(jié)直腸癌 | 西妥昔單抗 | KRAS/NRAS |
18 | 貝伐珠單抗 | VEGFR | |
19 | 瑞戈非尼 | RAS | |
20 | 帕尼單抗(國內(nèi)未上市) | KRAS/NRAS | |
21 | 骨髓纖維化 | 蘆可替尼 | JAK-1/2 |
22 | 黑色素瘤 | 維莫非尼 | BRAF |
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目前國內(nèi)還有大量腫瘤靶向藥物處于在研或者臨床階段, 未來隨著這些藥物的上市, 腫瘤臨床靶向藥物將大幅擴(kuò)容,從而有望帶動(dòng)相關(guān)基因檢測靶點(diǎn)行業(yè)的高速發(fā)展。
2、 靶向藥或迎來井噴式發(fā)展
目前國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域的靶向藥物數(shù)量并不多,特別是和歐美日等發(fā)達(dá)國家相比,臨床可選擇種類偏少。但是無疑腫瘤靶向藥物是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一,根據(jù)我們在 CFDA 和 CDE 網(wǎng)站上收集整理的數(shù)據(jù), 目前正在申報(bào)臨床、正在進(jìn)行臨床和正在申報(bào)生產(chǎn)的小分子靶向藥物種類約有百種(其中包含國內(nèi)原研、國外已上市和仿制藥等);大分子靶向藥數(shù)十種,其中包括國外已經(jīng)上市的 pd1 單抗 Keytruda 和納武單抗, 同時(shí)還有多種國內(nèi)企業(yè)針對 PD1靶點(diǎn)的單抗產(chǎn)品。 2017 年 CFDA 批準(zhǔn)了 6 個(gè)小分子靶向藥上市,最快的奧希替尼從申報(bào)到獲批僅幾個(gè)月的時(shí)間。中國加入了 ICH 組織之后,從之前日本國的經(jīng)驗(yàn)來看,大概率將加速全球新藥在本國內(nèi)的上市速度, 同時(shí)國內(nèi) CFDA藥品審批政策對于重大疾病用藥和創(chuàng)新藥的鼓勵(lì)扶持態(tài)度,以及行政效率的提升,國內(nèi)未來腫瘤靶向藥物或迎來井噴式發(fā)展。
國內(nèi)部分正在申報(bào)或者正在臨床的腫瘤靶向藥
部分藥品 | 國外是否上市 | 原研公司 | 靶點(diǎn) | 針對腫瘤病種 |
小分子靶向藥 | ||||
依魯替尼膠囊 | √ | 強(qiáng)生&法瑪西亞 | 抑制布魯頓酪氨酸激酶(BTK) | B 細(xì)胞淋巴瘤 |
侖伐替尼 | √ | 日本衛(wèi)材 | VEGFR; PDGFR; RET 和 KIT | 肝癌 |
Alectinib(艾樂替尼) | √ | 羅氏 | ALK 融合基因 | NSCLC |
Varlitinib 片 | √ | 亞獅康 | 廣泛 her 抑制劑 | 膽管癌等 |
樂伐替尼膠囊 | √ | 日本衛(wèi)材 | VEGFR、 FGFR、 RET、 KIT 和 PDGFR | 甲狀腺癌 |
色瑞替尼 | √ | 諾華 | ALK | NSCLC |
Taselisib | - | 羅氏 | PIK3CA, HER2 | 乳腺癌 |
依吡替尼膠囊 | - | 和記黃埔 | EGFR | NSCLC |
吡咯替尼片 | - | 恒瑞醫(yī)藥 | HER2 及 EGFR | 乳腺癌 |
倍他替尼片 | - | 精華制藥 | EGFR | NSCLC |
安羅替尼膠囊 | - | 正大天晴 | VEGFR、 PDGFR、 FGFR、 c-Kit | NSCLC |
X-396 膠囊 | - | 貝達(dá)藥業(yè) | VEGFR、 PDGFR、 FGFR、 c-Kit、 Met | NSCLC |
CT-707 片 | - | 北京賽林泰醫(yī)藥 | ALK/FAK/PYK2 | NSCLC |
BGB-3111 | - | 百濟(jì)神州 | BTK | 白血病/淋巴瘤 |
艾氟替尼片 | - | 上海艾力斯 | EGFR T790M | NSCLC |
席栗替尼膠囊 | - | 和記黃埔 | EGFR | NSCLC |
萊洛替尼膠囊 | - | 東陽光藥業(yè) | EGFR, Her2, BTK 等等 | NSCLC,食管癌和胰腺癌 |
大分子靶向藥 | ||||
Ipilimumab | √ | BMS | CTLA4 | 黑色素瘤 |
Nivolumab(納武單抗) | √ | BMS | PD-1 | NSCLC |
Pembrolizumab | √ | MSD | PD-1 | NSCLC |
(Keytruda) | ||||
Ramucirumab | √ | 禮來 | VEGFR2 | 胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌 |
Tremelimumab | √ | 阿斯利康 | CTLA-4 | 黑色素瘤, NSCLC |
帕妥珠單抗 | √ | 羅氏 | EGFR | 乳腺癌 |
注射用 SHR-1210 | - | 恒瑞 | PD1 | NSCLC 等 |
杰諾單抗注射液 | - | 嘉和生物 | PD1 | NSCLC 等 |
重組抗 PD-1 人源化單克隆抗體注射液 | - | 復(fù)宏漢霖 | PD1 | 結(jié)直腸癌等 |
注射用重組人源化抗PD-1 單克隆抗體 | - | 麗珠 | PD1 | - |
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3、 政策有利于個(gè)體化診斷行業(yè)發(fā)展
2015 年 7 月,衛(wèi)計(jì)委發(fā)布了《腫瘤個(gè)體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》, 該文件的起草和修訂機(jī)構(gòu)為國內(nèi)頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)和專業(yè)臨床學(xué)術(shù)組織,比如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)專家委員會(huì)等等,文件中對于主要腫瘤個(gè)體化治療檢測技術(shù), 包括基因突變、基因表達(dá)和融合基因等項(xiàng)目的臨床意義、用藥指導(dǎo)和檢測方法等內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。
個(gè)體化診療將是未來臨床治療的發(fā)展趨勢,無論是靶向藥物的增加還是治療方法的進(jìn)步,治療結(jié)果勢必都將和個(gè)體基因差異密切相關(guān),對于基因診斷技術(shù)在這一領(lǐng)域的應(yīng)用將有持續(xù)的巨大需求。國家對于創(chuàng)新藥品和醫(yī)療器械的鼓勵(lì)扶持政策,有利于未來這一領(lǐng)域新產(chǎn)品的上市和應(yīng)用。
4、 臨床診療指南的與時(shí)俱進(jìn)
隨著腫瘤治療技術(shù)的進(jìn)步,以及治療機(jī)理的發(fā)展,針對新的治療靶點(diǎn)的靶向藥物不斷涌現(xiàn), 美國 NCCN 也調(diào)整了指南內(nèi)容,并對診療流程進(jìn)行了詳盡的闡述。 我們以非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌為例。
2017 年 NCCN 非小細(xì)胞肺癌診療流程
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2017 年默克的 PD-1 單抗在美國上市,商品名 KEYTRUDA(藥品名pembrolizumab), 2017 年 NCCN 的非小細(xì)胞肺癌的臨床指南中,加入了 PD-L1 檢測項(xiàng)目;同時(shí)加入了針對克唑替尼和色瑞替尼的 ROS1 基因檢測項(xiàng)目。
2017 年 NCCN 非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌指南靶向藥和伴隨診斷
靶點(diǎn) | 藥品名 | 公司 | 國內(nèi)是否上市 | 備注 |
非小細(xì)胞肺癌 | ||||
EGFR | 阿法替尼 | 勃林格殷格翰 | √ | - |
厄洛替尼 | 羅氏 | √ | - | |
吉非替尼 | 阿斯利康 | √ | - | |
奧希替尼 | 阿斯利康 | √ | 國內(nèi) 2017 年上市, 用于 T790M 耐藥基因突變 | |
ALK | Alectinib(艾樂替尼) | 羅氏 | × | - |
Ceritinib(色瑞替尼) | 諾華 | × | - | |
克唑替尼 | 阿斯利康 | √ | - | |
Brigatinib(布吉他濱) | 武田 | × | - | |
BRAF | Dabrafanib(達(dá)拉非尼) | 葛蘭素史克 | × | - |
Trametinib(曲美替尼) | 葛蘭素史克 | × | - | |
ROS1 | 克唑替尼 | 阿斯利康 | √ | - |
Ceritinib(色瑞替尼) | 諾華 | × | - | |
PD-L1 | KEYTRUDA | 默克 | × | PD-L1(MSI/dMMR) 陽性表達(dá)率>50%, EGFR、 ALK、ROS1 和 BRAF 陰性 |
結(jié)直腸癌 | ||||
VEGFR | 貝伐珠單抗 | 羅氏 | √ | - |
KRAS/NRAS | 西妥昔單抗 | 默克 | √ | - |
KRAS/NRAS | 帕尼珠單抗 | 安進(jìn) | × | - |
PD-1 | OPDIVO | 百時(shí)美施貴寶 | × | - |
PD-1 | KEYTRUDA | 默克 | × | PD-L1 陽性表達(dá)率>50%, EGFR、 ALK、 ROS1 和 BRAF陰性 |
VEGFR-2 | Ramucirumab(雷莫蘆單抗) | 禮來 | × | - |
RAS | 瑞戈非尼 | 拜耳 | √ | 2017 年上市 |
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雖然中美兩國臨床的用藥情況不同,但是我們預(yù)計(jì)未來國內(nèi)腫瘤靶向藥數(shù)量將大幅擴(kuò)張,將直接刺激腫瘤伴隨診斷市場的大幅擴(kuò)容。
相關(guān)報(bào)告:智研咨詢發(fā)布的《2018-2024年中國靶向藥物市場專項(xiàng)調(diào)研及投資前景分析報(bào)告》


2026-2032年中國小分子靶向藥物行業(yè)市場經(jīng)營管理及發(fā)展前景規(guī)劃報(bào)告
《2026-2032年中國小分子靶向藥物行業(yè)市場經(jīng)營管理及發(fā)展前景規(guī)劃報(bào)告》共九章,包含2023年中國小分子靶向藥物行業(yè)重點(diǎn)企業(yè)發(fā)展分析,2025年中國小分子靶向藥物企業(yè)管理策略建議,2026-2032年中國小分子靶向藥物行業(yè)發(fā)展前景預(yù)測等內(nèi)容。



