2018年中國(guó)腫瘤免疫治療行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分析【圖】

    一、腫瘤免疫治療的分類(lèi)

    腫瘤免疫治療是指應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，通過(guò)激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，特異性地清除腫瘤微小殘留病灶、抑制腫瘤生長(zhǎng)，打破免疫耐受的治療方法。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，從而重新喚醒免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞。由于其副作用小、治療效果明顯，正逐漸成為未來(lái)腫瘤治療的發(fā)展方向，被稱(chēng)為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。

癌癥各類(lèi)治療技術(shù)優(yōu)缺

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢(xún)網(wǎng)發(fā)布的《2018-2024年中國(guó)腫瘤疫苗產(chǎn)業(yè)深度調(diào)研及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)報(bào)告》

    腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性?xún)纱箢?lèi)。非特異性的手段包括非特異性免疫刺激和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種腫瘤疫苗和過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療

腫瘤免疫治療種類(lèi)

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    非特異性免疫刺激： 包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）療法和細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法。

    LAK療法是利用白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴細(xì)胞免疫活性細(xì)胞，這些細(xì)胞主要是由很多種淋巴細(xì)胞組成的混合體，包括NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，在體外對(duì)腫瘤具有人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）非依賴(lài)型的殺傷作用，LAK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與NK細(xì)胞類(lèi)似，可以通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞接觸識(shí)別靶細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)，也可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子參與殺傷腫瘤細(xì)胞。它對(duì)腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤療效較好，對(duì)控制微小殘留灶及惡性胸腹水治療效果比較顯著。

    CIK細(xì)胞由于來(lái)源于患者或健康人的外周血，培養(yǎng)擴(kuò)增相對(duì)容易，目前已經(jīng)進(jìn)行腫瘤疫苗：腫瘤疫苗來(lái)源于自體或異體腫瘤細(xì)胞或其粗提取物，帶有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TAA），通過(guò)激發(fā)特異性免疫功能來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，客服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)TAA的免疫原性，提高自身免疫力來(lái)消滅腫瘤。根據(jù)腫瘤疫苗的來(lái)源，又可分為腫瘤細(xì)胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗等。

    過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療：包括腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）治療，T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T），嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）。非特異性免疫刺激和免疫檢查點(diǎn)單抗都是通過(guò)增強(qiáng)已有的免疫系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，不能促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過(guò)激發(fā)特異性免疫功能來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，但是治療效果并不是特別好；過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，是指從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者轉(zhuǎn)輸，增強(qiáng)了殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量，并且從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。治療的特異性和靶向性是目前研究的重點(diǎn)和未來(lái)的發(fā)展方向，因此TCR-T和CAR-T因能夠表達(dá)特異性受體靶向識(shí)別特異性的腫瘤細(xì)胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開(kāi)始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用。

    二、TCR-T和CAR-T的區(qū)別

    T淋巴細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的天敵，在腫瘤免疫應(yīng)答中起主要作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有極強(qiáng)的殺傷作用。但是，使用內(nèi)源性T細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療時(shí)，靶抗原需經(jīng)過(guò)加工處理后才能和靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物(main histocompatibility complex，MHC)作用，即“MHC限制性”。然而，腫瘤免疫編輯的過(guò)程會(huì)使MHC在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)下降，破壞抗原加工過(guò)程，降低肽段免疫原性。這樣長(zhǎng)期形成的免疫逃逸機(jī)制，能使腫瘤細(xì)胞成功躲避T淋巴細(xì)胞攻擊，腫瘤快速增殖。此外，人體內(nèi)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，并且由于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不斷表達(dá)自體抗原，使得靶向這些抗原的T淋巴細(xì)胞通過(guò)免疫耐受機(jī)制被中和或移除，數(shù)量進(jìn)一步減少。因此，提高提高T淋巴細(xì)胞的識(shí)別能力的關(guān)鍵就在于改進(jìn)“T淋巴細(xì)胞受體”，因而產(chǎn)生了這兩種細(xì)胞免疫治療技術(shù)：TCR-T和CAR-T。

    TCR-T：TCR-T通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域）或者TCR α/β異二聚體，來(lái)提高特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）的TCR的親和力和戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識(shí)別靶細(xì)胞。通過(guò)輸注能夠識(shí)別特異靶標(biāo)的基因修飾T淋巴細(xì)胞，賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。這種方法除了能像細(xì)胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。TCR基因治療臨床有效率相對(duì)較低，尋找有效的腫瘤靶抗原克隆高親和性的TCR受體以及優(yōu)化TCR的轉(zhuǎn)化效率是目前的研究重點(diǎn)。

    CAR-T：CAR-T細(xì)胞是通過(guò)基因工程獲得攜帶識(shí)別腫瘤抗原特異性受體的T細(xì)胞，不需抗原處理和提呈，可直接識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，激活T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子殺傷靶細(xì)胞。因此CAR-T細(xì)胞可以克服了主要組織相容性復(fù)合體限制性，同時(shí)通過(guò) 增加共刺激分子信號(hào)，增強(qiáng)了T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。此外，CAR-T細(xì)胞可以準(zhǔn)確高效地定位到腫瘤靶點(diǎn)并長(zhǎng)期表達(dá)，在持久抗腫瘤作用中比單克隆抗體更有效。

    TCR-T和CAR-T這兩種技術(shù)的一個(gè)共同點(diǎn)在于通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力。因此也都統(tǒng)稱(chēng)為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)（T cell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。TCR-T只是通過(guò)轉(zhuǎn)入靶向識(shí)別基因來(lái)使T細(xì)胞獲得抗癌效果，而CAR-T使TCR頭部直接換成特異性的抗體，對(duì)T細(xì)胞的改動(dòng)更大，這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。

TCR-T和CAR-T比較

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    三、CAR-T療法開(kāi)啟腫瘤治療新時(shí)代

    1、CAR-T細(xì)胞的發(fā)展歷程

    CAR-T技術(shù)的原理就是通過(guò)基因工程技術(shù)將能夠識(shí)別和結(jié)合特異性腫瘤抗原的單鏈抗體與T淋巴細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子進(jìn)行融合，通過(guò)病毒載體或轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)等轉(zhuǎn)染T淋巴細(xì)胞，使T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體。轉(zhuǎn)染后經(jīng)過(guò)純化和大規(guī)模擴(kuò)增后的T淋巴細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞，可以特異性識(shí)別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原并裂解腫瘤細(xì)胞，使效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的靶向性、殺傷活性和持久性較常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞大幅提高，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境，從而打破宿主免疫耐受狀態(tài)，殺滅腫瘤細(xì)胞。

    CAR-T細(xì)胞的組成包括抗原結(jié)合區(qū)、跨膜鏈接區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)區(qū)三個(gè)部分。胞外區(qū)主要是單克隆抗體的單鏈可變區(qū)序列（scFv），可識(shí)別腫瘤特異性抗原；胞內(nèi)區(qū)主要是T細(xì)胞受體CD3的ζ鏈或者是免疫球蛋白Fc受體的γ鏈（FcRγ），向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外識(shí)別的信號(hào)。

    第一代CAR-T：1989年，Gross及其團(tuán)隊(duì)第一次提出了“嵌合受體”的概念，他們將T細(xì)胞受體(TCR)的可變區(qū)用單鏈抗體（scFv）替代，由此得到了具有抗原靶向性的T細(xì)胞，經(jīng)改造后的T細(xì)胞不再具有MHC的限制性，上述嵌合受體的形式已經(jīng)基本形成了第一代CAR-T細(xì)胞的雛形，該類(lèi)T細(xì)胞基本解決了由于腫瘤細(xì)胞MHC I丟失而產(chǎn)生的免疫逃逸問(wèn)題。隨后，在上述“嵌合受體”的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，第一代CAR的結(jié)構(gòu)基本確立——由能夠特異性識(shí)別某個(gè)腫瘤相關(guān)抗原的scFv與T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞結(jié)構(gòu)域CD3ζ或是FcRγ（Fc-gamma receptor）進(jìn)行組合。

    第二代CAR-T：為了增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)增殖的能力，第二代CAR-T將共刺激分子如CD28、CD137、CD134和ICOS等重組到CAR的胞內(nèi)區(qū)，有效增強(qiáng)了識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的活性，促進(jìn)T細(xì)胞活化增殖和白細(xì)胞介素2的分泌，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

    第三代CAR-T：第三代CAR-T的CAR胞內(nèi)區(qū)增加了兩個(gè)共刺激分子，在體外實(shí)驗(yàn)中比第二代有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。研究表明聯(lián)合CD28-4-1BB 或者CD28-OX40 的CARs能夠持續(xù)激活T 淋巴細(xì)胞。第三代CAR可增強(qiáng)PI3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性，并上調(diào)抗凋亡蛋白如Bcl-Xl的表達(dá)，使T細(xì)胞活化增殖能力增強(qiáng)。然而過(guò)強(qiáng)的共刺激分子可引起信號(hào)泄露和致死性的細(xì)胞因子風(fēng)暴。此外，第三代CAR-T細(xì)胞可能會(huì)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的閾值，導(dǎo)致T細(xì)胞未經(jīng)抗原刺激便可激活，從而殺傷周?chē)恼＝M織細(xì)胞。

    第四代CAR-T：近年來(lái)，為解決第二、三代CAR-T存在的脫靶等毒副作用，第四代CAR-T技術(shù)已經(jīng)在開(kāi)發(fā)。第四代CAR-T，也稱(chēng)為T(mén)RUCKs（T cells redirected for universal cytokine killing）；這種被改造后的T細(xì)胞可以在CAR識(shí)別靶抗原后，通過(guò)激活下游轉(zhuǎn)錄因子NFAT（nuclear factor activated T cells）來(lái)誘導(dǎo)表達(dá)促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12（IL-12），從而招募環(huán)境中的其他免疫細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等）參與對(duì)不表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞的清除。此外，被募集在腫瘤附近的免疫細(xì)胞還可以通過(guò)分泌某些細(xì)胞因子（如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、IL-4和IL-5等）來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤附近的微環(huán)境，解除其免疫抑制性，通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身免疫力參與對(duì)腫瘤的殺傷。

    2、CAR-T細(xì)胞的構(gòu)建

    合理篩選T細(xì)胞：CAR-T細(xì)胞可以是病毒特異性的，也可以是非病毒特異性的。研究表明，病毒特異性的CAR-T細(xì)胞不會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)，并且體內(nèi)存活時(shí)間和抗腫瘤活性均優(yōu)于非病毒特異性的CAR-T細(xì)胞。初始T細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后可產(chǎn)生效應(yīng)記憶T細(xì)胞或中樞記憶T細(xì)胞（TCM），TCM在體內(nèi)可以建立長(zhǎng)久免疫細(xì)胞記憶應(yīng)答。因此，可以構(gòu)建病毒特異性TCM進(jìn)行CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成雙特異性CAR-T細(xì)胞，從而持久高效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

    安全高效的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)：逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒是常用的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體。相比逆轉(zhuǎn)錄病毒，慢病毒擁有接近100%的轉(zhuǎn)導(dǎo)率，可感染增殖或未增殖的細(xì)胞，可引起持久穩(wěn)定的基因表達(dá)，這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使其得到廣泛應(yīng)用。然而病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)設(shè)備要求嚴(yán)格、費(fèi)用高，并且可能因插入基因突變而導(dǎo)致細(xì)胞癌變，目前非病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)受到越來(lái)越多的關(guān)注。睡美人轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)可以將DNA質(zhì)粒整合到人類(lèi)初始T細(xì)胞中，使得CD19特異性CAR基因得到穩(wěn)定高效表達(dá)，成為除病毒載體之外的另一理想選擇。此外，將體外轉(zhuǎn)錄編碼CAR的mRNA通過(guò)電穿孔整合入T細(xì)胞，可實(shí)現(xiàn)快速高效表達(dá)，并且沒(méi)有改變T細(xì)胞的染色體結(jié)構(gòu)，這種非整合的方式對(duì)T細(xì)胞基因修飾提供了一種比病毒載體更安全更經(jīng)濟(jì)的選擇。

    四、CAR-T療法技術(shù)分析

    1、CAR-T療法優(yōu)勢(shì)

    CAR-T療法具有多種傳統(tǒng)藥物不具備的優(yōu)點(diǎn)。相較于化療藥物和靶向藥物，CAR-T的靶向性更強(qiáng)，并且可以通過(guò)技術(shù)修飾達(dá)到多靶向的目的。對(duì)于相同的靶點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞均可進(jìn)行特異性結(jié)合。由于CAR-T細(xì)胞中加入促進(jìn)T細(xì)胞增殖與活化的基因序列，能保證T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后還可以增殖，可以長(zhǎng)期在體內(nèi)存活，使患者具有長(zhǎng)期的免疫功能。

CAR-T療法優(yōu)勢(shì)

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    2、CAR-T療法的臨床應(yīng)用

    CAR-T療法臨床試驗(yàn)進(jìn)展

    對(duì)于CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)，截止2017年11月31日，全球目前注冊(cè)的CAR-T臨床研究項(xiàng)目一共有427個(gè)，美國(guó)以155項(xiàng)研究位列第一位，中國(guó)以145項(xiàng)位列第二。中美兩國(guó)開(kāi)展的CAR-T療法臨床試驗(yàn)占全部的70%以上。

    在全球研究項(xiàng)目中，有226個(gè)項(xiàng)目都在臨床招募中，超過(guò)項(xiàng)目總量的50%。已經(jīng)完成的項(xiàng)目共有82個(gè)，其中21個(gè)項(xiàng)目拿到結(jié)果。美國(guó)的研究項(xiàng)目中，盡管招募中的項(xiàng)目占據(jù)多數(shù)，但可以看到，美國(guó)已經(jīng)完成的研究項(xiàng)目有34項(xiàng)，其中15個(gè)項(xiàng)目拿到了結(jié)果。而中國(guó)已經(jīng)完成的項(xiàng)目只有6個(gè)，并且目前尚未有項(xiàng)目拿到結(jié)果。中國(guó)的CAR-T研究正處于蓄勢(shì)待發(fā)的狀態(tài)。中國(guó)在招募中的臨床研究項(xiàng)目占項(xiàng)目總數(shù)的83%，另外還有3個(gè)項(xiàng)目在積極準(zhǔn)備中，或許一大批研究成果將在未來(lái)3-5年陸續(xù)出現(xiàn)。

CAR-T的臨床申報(bào)分布情況（單位：項(xiàng)）

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CAR-T的臨床申報(bào)各年新增數(shù)量（單位：項(xiàng)）

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    最早登記的項(xiàng)目是丹麥國(guó)王醫(yī)院與倫敦大學(xué)合作的關(guān)于HIV的前瞻性研究。該項(xiàng)目是一項(xiàng)長(zhǎng)期的觀察性試驗(yàn)，自1994年啟動(dòng)以來(lái)，已經(jīng)先后有10組患者進(jìn)入試驗(yàn)。該研究是目前歐洲最大的研究項(xiàng)目，在以色列、阿根廷等35個(gè)國(guó)家多2萬(wàn)多名患者進(jìn)行了隨訪。這是一項(xiàng)持續(xù)性的研究項(xiàng)目，預(yù)計(jì)將在2030年12月完成。

    全球的CAR-T研究從2008年、2009年開(kāi)始正式起步，并且隨后逐年上升，到2013 年正式爆發(fā)。其中，2013到2014年年增長(zhǎng)數(shù)量為23項(xiàng)，2015到2016年年增長(zhǎng)量為31項(xiàng)，2016到2017年年增長(zhǎng)量為50項(xiàng)。美國(guó)CAR-T研究正式起步時(shí)間大約在2010、2011年。但從每年項(xiàng)目增長(zhǎng)數(shù)量來(lái)看，美國(guó)的CAR-T研究一直處于一個(gè)相對(duì)平緩增長(zhǎng)狀態(tài)。除了2013到2014年出現(xiàn)翻倍增長(zhǎng)以外，其他時(shí)間新增研究項(xiàng)目的浮動(dòng)較小。

    中國(guó)最早的CAR-T研究項(xiàng)目開(kāi)始與2011年，由北京協(xié)和醫(yī)院李太生教授主導(dǎo)。該研究是一項(xiàng)試驗(yàn)性研究，旨在評(píng)估雷公藤總苷在HIV治療中對(duì)T細(xì)胞免疫激活和免疫激活的影響。該研究一共招收了23名患者，于2013年結(jié)束。從每年的新增研究數(shù)量來(lái)看，中國(guó)較全球來(lái)說(shuō)起步時(shí)間晚，但變化趨勢(shì)與全球趨勢(shì)相似。中國(guó)的CAR-T 研究在2012、2013年起步，隨著生物醫(yī)藥的全球化趨勢(shì)，中國(guó)的CAR-T研究迅速猛增，其中2015到2016年就增長(zhǎng)了29項(xiàng)，遠(yuǎn)超美國(guó)的同年增長(zhǎng)數(shù)4項(xiàng)。美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)出現(xiàn)了兩極分化，涌現(xiàn)出了比如諾華，Kite，Juno這樣的領(lǐng)先玩家，而中國(guó)市場(chǎng)正快馬加鞭，涌現(xiàn)多家布局CAR-T的企業(yè)。

    3、中國(guó)CAR-T臨床試驗(yàn)進(jìn)展

    CAR-T試驗(yàn)正在中國(guó)各地醫(yī)院開(kāi)展，這些試驗(yàn)主要在北京、上海、廣東、重慶和江蘇等地的主流醫(yī)院進(jìn)行。國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床最多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要有中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等，而南京傳奇生物科技有限公司、上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司等十多家企業(yè)也正在開(kāi)展CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，涉及的適應(yīng)征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤等，有一些臨床試驗(yàn)已取得了顯著療效。其中南京傳奇生物科技有限公司今年6月在2017美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告稱(chēng)，該公司開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品LCAR-B38M對(duì)35名既往治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，接受治療后病情緩解率達(dá)到100%，有5位觀察期已超過(guò)一年，骨髓中檢測(cè)不到癌細(xì)胞，療效顯著優(yōu)于美國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

CAR-T試驗(yàn)在中國(guó)的分布（單位：項(xiàng)）

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    4、CAR-T療法的臨床研究方向

    無(wú)論是全球市場(chǎng)、美國(guó)市場(chǎng)，還是中國(guó)市場(chǎng)，CAR-T研究中，關(guān)于組織學(xué)類(lèi)型腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病研究數(shù)量最多。組織學(xué)類(lèi)型腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病屬于兩個(gè)大類(lèi)型的疾病，組織學(xué)類(lèi)型腫瘤就包括上皮組織腫瘤、間葉組織腫瘤、結(jié)締組織腫瘤等。這兩個(gè)類(lèi)型的研究數(shù)量說(shuō)明了CAR-T研究的整體研究的方向。

    就單一病種來(lái)看，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、HIV的相關(guān)研究數(shù)量最多。原因可能是就目前的醫(yī)療水平來(lái)說(shuō)，這些病種相當(dāng)棘手，保守性和平緩性的治療方案作用不大，CAR-T療法在對(duì)急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療，有著顯著的療效。因此，從患者剛需和可行性來(lái)說(shuō)更強(qiáng)，市場(chǎng)也更可觀。

CAR-T在研項(xiàng)目的研究方向種類(lèi)與數(shù)目（單位：項(xiàng)）

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    5、CAR-T臨床試驗(yàn)抗原靶點(diǎn)

    通過(guò)改變特定的抗原靶點(diǎn)元素，CAR-T細(xì)胞的特異性可以很容易地靶向特定類(lèi)型的惡性腫瘤。這使得CAR-T細(xì)胞療法被廣泛的應(yīng)用。許多抗原以這種方式成為靶點(diǎn)。越來(lái)越多的抗原被設(shè)計(jì)成CAR-T細(xì)胞，導(dǎo)致大量的CAR-T細(xì)胞被用于探索實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的治療。

CAR-T臨床靶點(diǎn)匯總

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    6、CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)腫瘤

    很多血液腫瘤存在腫瘤特異性抗原，并且有研究清楚的單克隆抗體，這為構(gòu)建CAR-T細(xì)胞提供了良好的靶點(diǎn)和單鏈可變區(qū)，臨床試驗(yàn)表明, CAR-T細(xì)胞在治療血液惡性腫瘤中有良好前景。

    以B細(xì)胞表面標(biāo)志物CD19為治療靶點(diǎn)構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞，是迄今為止研究最廣泛的CAR-T細(xì)胞。在中國(guó)CAR-T在研的145例試驗(yàn)中，有65例以CD19為靶點(diǎn)。最初選擇CD19作為靶點(diǎn)是因?yàn)樵摲肿釉贐系列淋巴細(xì)胞白血病的腫瘤細(xì)胞表面普遍高表達(dá)，但在造血干細(xì)胞及絕大多數(shù)正常組織中基本不表達(dá)，可以防止骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。針對(duì)CD19的CAR有多種構(gòu)建形式，臨床試驗(yàn)涉及急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，HL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）等多種血液腫瘤，且表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。以r/r B-All為例，病人的完全應(yīng)答率多為70~90%。2017年ASCO會(huì)議上，CAR-T用于r/r MM（多發(fā)性骨髓瘤）中也取得令人矚目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T細(xì)胞輸注后2個(gè)月內(nèi)獲得了VGPR。CAR-T細(xì)胞治療的出現(xiàn)，為晚期血液腫瘤患者帶來(lái)新的希望。

    除靶向CD19外，越來(lái)越多的新型靶點(diǎn)的CAR結(jié)構(gòu)開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療。美國(guó)國(guó)家癌癥中心靶向CD22的CAR-T治療已開(kāi)展對(duì)濾泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-All）等多項(xiàng)血液腫瘤的臨床試驗(yàn)。其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶點(diǎn)的細(xì)胞治療均已在全球不同機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。目前，在中國(guó)針對(duì)非CD19抗原的臨床試驗(yàn)有19個(gè)，包括CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、BCMA、Lewis Y等血液惡性腫瘤抗原。

    四、我國(guó)CAR-T研發(fā)進(jìn)展迅速，中國(guó)企業(yè)有望彎道超車(chē)

    1、國(guó)內(nèi)外企業(yè)CAR-T臨床結(jié)果對(duì)比

    截止2017年12月收集到的臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)ALL適應(yīng)癥，諾華的CAR-T療法治療的患者數(shù)量為81名，客觀反應(yīng)率為53%，完全緩解率為40%，效果良好。國(guó)內(nèi)博生吉安科的CD19-CART也是針對(duì)ALL患者，目前接受治療的患者數(shù)量為19名，客觀反應(yīng)率為100%，完全緩解率為90%，如果樣本擴(kuò)大，等待時(shí)間的檢驗(yàn)之后仍有這樣的治療效果，相比于諾華的CAR-T療法將是ALL患者更好的選擇。針對(duì)NHL適應(yīng)癥，Kite的CAR-T療法治療的患者數(shù)量為108名，客觀反應(yīng)率為82%，完全緩解率為58%；接受Juno治療的患者數(shù)量為98名，客觀反應(yīng)率為76%，完全緩解率為55%，臨床效果與Kite的差距不大，但還有待時(shí)間檢驗(yàn)；接受博生吉安科治療的患者數(shù)量為2名，完全緩解率為100%，但是樣本太小，預(yù)計(jì)接受治療的患者數(shù)量增加之后才可知道其真實(shí)的治療效果。針對(duì)MM適應(yīng)癥，Bluebird的CAR-T療法治療的患者數(shù)量為18名，客觀反應(yīng)率為89%，完全緩解率為22%，除去最低劑量組的3名患者則客觀反應(yīng)率可達(dá)100%，完全緩解率可達(dá)26%；南京傳奇的CAR-T療法治療的患者數(shù)量為35名，客觀反應(yīng)率為100%，完全緩解率為74%，臨床效果非常顯著。

部分國(guó)內(nèi)外企業(yè)CAR-T臨床結(jié)果

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    五、CAR-T國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景廣闊，國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新

    血液腫瘤市場(chǎng)潛力達(dá)數(shù)百億級(jí)

    據(jù)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，中國(guó)2015年新發(fā)癌癥病例429.2萬(wàn)，其中新增白血病患者人數(shù)為7.53萬(wàn)，新增骨髓瘤患者人數(shù)為2.8萬(wàn)，新增淋巴癌患者人數(shù)為8.82萬(wàn)。ALL患者占兒童白血病患者比例達(dá)70%以上，占成年人白血病患者比例為20%左右，因此ALL患者人數(shù)至少有1.5萬(wàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，NHL占淋巴癌患者比例高達(dá)89.1%，因此NHL患者人數(shù)為7.86萬(wàn)。目前CAR-T技術(shù)針對(duì)的癌癥適應(yīng)癥MM、ALL、NHL目標(biāo)人群數(shù)量至少有12.16萬(wàn)，現(xiàn)有療法效果較差，而CAR-T療法效果顯著，假設(shè)滲透率達(dá)到60%，參考諾華CAR-T療法的定價(jià)47.5萬(wàn)美元，Kite CAR-T療法的定價(jià)37.2萬(wàn)美元，假設(shè)國(guó)內(nèi)CAR-T療法定價(jià)為50萬(wàn)元/療程，則市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)365億元。如果CAR-T技術(shù)可以針對(duì)所有的癌癥適應(yīng)癥，即目標(biāo)人群擴(kuò)展到每年的新發(fā)癌癥病例429.2萬(wàn)，則潛在市場(chǎng)規(guī)模非常大，而且CAR-T還有其他領(lǐng)域的應(yīng)用。

CAR-T療法針對(duì)的適應(yīng)癥MM、ALL、NHL國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模估算

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